Splinter Cell Blacklist tiếp diễn ngay sau những gì đã xảy ra trong Splinter Cell Conviction. Nhận thấy Third Echelon không còn đáp ứng được những nhiệm vụ bảo vệ an ninh nước Mỹ,lịch đấu hôm nay nữ tổng thống Caldwell đã quyết định đóng cửa tổ chức này. Trong khi đó, Sam Fisher có vẻ như cảm thấy cuộc sống bên con gái Sarah có phần nhàm chán, nên quyết định tham gia Paladin 9, một công ty an ninh tư nhân được thành lập bởi người bạn, người đồng đội lâu niên của anh, Victor Coste.